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Aureus Pharma : de la protéine au ligand thérapeutique

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Aureus Pharma : de la protéine au ligand thérapeutique

En se fondant sur sa gigantesque base de données bibliographiques, Aureus Pharma a développé un outil informatique qui permet de choisir les cibles biologiques en fonction de l'existence de ligands adaptés.
Maîtriser toutes les données contenues dans l'ensemble des articles publiés et des brevets déposés, afin de mieux cibler sa recherche pour obtenir plus vite des résultats, c'est un rêve de chercheur qu'Aureus Pharma est en train de concrétiser. La quantité d'informations scientifiques disponibles est devenue considérable et elle est très difficile à exploiter totalement. Les recherches bibliographiques restent inévitablement parcellaires. « Aureus Pharma s'est attachée à décloisonner l'information disponible et à fa-voriser les raisonnements transversaux. Nous avons créé une très vaste banque de données, Aur-Store®, qui intégre tous les domaines de la "drug discovery" et nous avons établi un système expert, Aur-Quest®, capable d'effectuer des interrogations multicritères et multidomaines. Il est ainsi possible de mettre en relation les mo-lécules chimiques, les cibles biologiques et les protocoles pharmacologiques. Notre outil est le seul à coupler la description des molécules à la réactivité biologique des protéines », indique François Petitet, directeur de la pharmacologie. Un travail considérable a déjà été accompli depuis la fondation d'Aureus en janvier 2000 par André Michel, ancien directeur des centres de recherches chez Servier. Une équipe d'une vingtaine de généticiens, de biologistes, de chimistes et de quelques informaticiens a analysé et engrangé dans une unique banque de données, Aur-Store ® (selon huit protocoles de saisies complémentaires), les informations contenues dans des dizaines de milliers de publications ou de brevets concernant les études effectuées par les chercheurs du monde entier au cours des différentes étapes du processus de découverte de nouveaux principes actifs. Depuis les informations issues de la génomique et de la protéomique jusqu'aux observations pharmacologiques (toxicité, ef-fets secondaires, profils pharmacocinétiques...). Toutes les molécules déjà utilisées dans la pharma-copée ou bien décrites dans les publications, sont recensées accompagnées des données concernant leurs natures, leurs structures, leurs effets en milieu vi-vant, leurs propriétés pharmacologiques. Croisement entre chimio et bio-informatique Cet ensemble de chémo-informatique, qui se veut exhaustif par rapport à la littérature existante, est complété par un ensemble de bio-informatique ca-pable actuellement de fournir les données déjà pu-bliées sur plus de trois mille cibles biologiques. Aur-Store ® donne ainsi accès aux données struc-turales et fonctionnelles concernant les gènes, les protéines et les divers types de ligands (ligands physiologiques na-turels ou molécules synthétisées dans un but thérapeutique) qui viennent se fixer sur les récepteurs déterminants des protéines en influant sur leurs fonctions physiologiques. Aur-Store ® contient aussi les données pharmacologiques recueillies lors des études en milieu vivant avec l'indication des conditions opératoires et des protocoles expérimentaux utilisés par les chercheurs (espèces étudiées, mode d'administration, temps de réponse...). L'ensemble des informations relatives aux cibles biologiques constituées par les récepteurs couplés aux protéines G (famille de protéines impliquée dans de nombreuses réponses physiologiques et constituant pratiquement la moitié des cibles de la pharmacopée actuelle), a déjà été introduit dans le système expert d'exploitation de données. Le travail continue afin de couvrir la totalité des cibles connues à ce jour. Les différents domaines scientifiques ­ génétique, biologie, biochimie, pharmacologie ­ sont reliés par Aur-Quest®, système croisé d'interrogation. « Notre outil informatique est maintenant bien validé et il permet d'envisager l'optimisation et la simplification, voire la suppression, de certaines étapes du processus de "drug discovery". Afin de gagner un temps précieux dans la mise au point de nouveaux médicaments », déclare F. Petitet. Classiquement, l'analyse du génome conduit à la découverte de protéines dont il faut étudier les fonctions physiologiques en milieu cellulaire. Un test doit ensuite être mis au point afin de trouver, grâce aux techniques de chimie combinatoire, une molécule ligand qui interagisse positivement avec la protéine étudiée et qui corresponde aux exigences de la pharmacologie. L'ensemble du processus, (cf schéma/1), demande en moyenne deux ans alors même que l'identification de nouvelles protéines susceptibles d'être impliquées dans des dé-sordres clinique et de constituer des cibles thérapeutiques ne cesse de s'amplifier (5 000 à 10 000 nouvelles protéines sont ainsi actuellement en réserve). Devant l'immensité du travail qui serait à accomplir pour connaître la fonction physiologique de chacune de ces protéines et pour lui trouver le bon ligand à action thérapeutique, le chercheur commence par effectuer une sélection des protéines qui apparaissent les plus prometteuses (susceptibles d'avoir des fonctions physiologiques intéressantes) en les comparant à celles qui ont déjà été étudiées. Il peut ainsi situer les nouvelles protéines dans des familles aux propriétés connues. Ces comparaisons s'appuient sur les caractéristiques des protéines et en particulier sur l'examen de leurs séquences d'acides aminés et sur la présence de domaines conservés (morceaux de séquences identiques qui ont des rôles fonctionnels connus et qui peuvent être impliqués dans la reconnaissance de certains ligands). Le chercheur a d'ailleurs librement accès sur Internet à des systèmes informatiques, tels que Swiss Prot, permettant de classer une nouvelle protéine parmi des protéines voisines, avec l'indication d'un taux d'homologie. Dans le système informatique d'Aureus Pharma, toutes les protéines déjà décrites sont identifiées par des empreintes individuelles les caractérisant très précisément. Un programme, Aur-Map®, peut donc assurer également ce même type de positionnement et de présélection de nouvelles protéines. L'originalité de ce système réside dans la possibilité supplémentaire de prévoir l'identité des ligands censés agir positivement sur ces nouvelles protéines. Ceci grâce au croisement des données biologiques et des données chimiques effectué par le programme Aur-Flag®, lequel s'appuie sur l'analyse des nombreuses publications traitant des comportements des ligands sur les protéines et des modifications induites par des changements dans les séquences d'acides aminés (mutations génétiques et délétions par exemple). Il est à noter que la sélection des protéines et des ligands est fondée exclusivement sur des études de génomique et de protéomique et non sur des techniques de modélisation moléculaire souvent difficiles à mettre en œuvre en raison de la difficulté, voire de l'impossibilité, à cristalliser de nombreuses protéines (en particulier les protéines membranaires). « La démarche d'Aureus Pharma est tout à fait originale, nous sélectionnons les protéines pour lesquelles il existe des ligands thérapeutiques. C'est en quelque sorte prendre le problème à l'envers en trouvant d'abord le médicament avant de faire l'étude complète de la fonction physiologique de la cible ! », fait remarquer François Petitet. Déjà des associations prometteuses Cette démarche (cf sché-ma/2) qui court-circuite les étapes intermédiaires du processus de drug discovery pourra dans certains cas (en particulier pour des protéines se situant dans des familles bien connues) raccourcir considérablement le processus de "drug discovery". Elle ne pourra évidemment pas s'appliquer à la sélection de protéines de types nouveaux et pour lesquels pas ou peu de ligands ont été décrits. Par ailleurs, la pertinence de la sélection du ligand restera un peu aléatoire car un ligand peut être très spécifique. Un bel exemple est celui des nouvelles molécules anti-inflammatoires qui ont sur l'aspirine l'avantage de n'agir que sur cox2 et non sur cox1, évitant ainsi l'ulcération de l'estomac. Naturellement, si la validation expérimentale de la recherche opérée in silico s'avère positive la fonction biologique de la cible devra être étudiée précisément in vitro et in vivo et le ligand pourra éventuellement être amélioré par chimie combinatoire. Grâce à son outil informatique, Aureus Pharma a déjà prévu quelques prometteuses associations entre des nouvelles protéines et des ligands chimiques qui demandent à être validées expérimentalement. La start-up a donc l'intention d'agrandir son équipe et d'installer, d'ici à quel-ques mois, des laboratoires à Chatenay-Malabry, au sein de la "pharmatechnopole" créée par l'université Paris XI. Ils permettront de proposer des services complets, de l'accès à la banque de données jusqu'à la prise en charge totale d'un projet. Une levée de fonds va être nécessaire. Jusqu'alors, la jeune start-up a été portée par le fonds d'investissement Bio Am et a bénéficié de coopérations avec le CNRS, et l'Inria. Une aide de l'Anvar lui a également été accordée. Durant la 1ère phase du dé-veloppement de son système informatique, Aureus Pharma avait bénéficié d'un partenariat avec IBM. Les deux sociétés associent maintenant leur savoir-faire pour proposer, aux groupes pharmaceutiques ou aux autres spécialistes des sciences du vivant, en ligne sur Internet, la banque de données d'Aureus, ainsi que des solutions de structuration et d'intégration de l'information. Confiant, François Petitet conclut : « Les premiers partenariats industriels sont en train d'être conclus. Cette année 2002 devrait marquer un important tournant dans le développement d'Aureus Pharma ». Jacqueline Fauvarque www.aureus-pharma.com

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