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Enquête biologie de synthèse : L'ADN se mettra-t-il au service de la chimie ?

Par Sylvie Latieule
Enquête biologie de synthèse : L'ADN se mettra-t-il au service de la chimie ?

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© D.R.

Par sa capacité à modifier à façon le patrimoine génétique de micro-organismes, la biologie de synthèse pourrait permettre de produire toutes sortes de molécules par voie fermentaire à partir de carbone renouvelable. Cependant dans un contexte de prix du pétrole bas, les usines peu rentables tardent à sortir de terre. À moins que la technologie ne soit finalement plus complexe qu'il n'y paraît...

Qu'y a-t-il de plus séduisant que d'arriver à produire n'importe quelle molécule par fermentation de sucre dans un micro-organisme ? Cette technologie, on la connaît. Il s'agit de la biologie de synthèse, un terme qui a été proposé, en 2004, par analogie à chimie de synthèse. Derrière se cache l'idée de maîtriser le vivant, voire de le recréer - si tant est que cela soit possible, un jour - en assemblant des briques biologiques élémentaires pour construire des systèmes biologiques complexes capables de s'exprimer et de se reproduire. De fait, la biologie de synthèse constitue une évolution majeure par rapport à la biologie classique qui était essentiellement descriptive. Ce saut technologique, on le doit à la découverte et au séquençage de l'ADN, et à la rencontre de plusieurs disciplines scientifiques : la génétique moléculaire, les mathématiques, l'informatique et les sciences de l'ingénieur.

Pour recréer des systèmes vivants de plus en plus sophistiqués, deux approches cohabitent, explique Pierre Monsan, président-fondateur de Toulouse White Biotechnology (TWB). Une première, dite « Bottom up », encore au stade de la théorie, consisterait à assembler des « biobriques » génétiques préalablement modélisées par ordinateur pour créer un organisme vivant. À l'inverse, la deuxième approche, dite « Top down », a déjà connu ses premiers succès. Elle consiste à transformer des organismes vivants existants, notamment en les simplifiant au maximum par le retrait de gènes, pour y introduire un nouveau patrimoine génétique qui prendra le contrôle du micro-organisme. C'est notamment l'exploit révélé par l'Américain Craig Venter et ses collaborateurs, en 2010, lorsqu'il a décrit la synthèse et l'introduction d'un fragment d'ADN de taille très conséquente dans une bactérie de laboratoire, pour créer une bactérie synthétique que l'ONG canadienne ETC group a baptisée Synthia. Parmi les co-auteurs de cette publication, la mention en troisième position de Carole Lartigue de l'Inra de Bordeaux illustre le haut niveau d'expertise de la France dans la biologie de synthèse.

Le projet de modification du vivant n'est toutefois pas nouveau. Il était déjà porté par la biologie moléculaire, puis par l'ingénierie génétique. Avec la biologie synthétique, la démarche devient rationalisée, automatisée et l'on cherche à transformer des micro-organismes en mêlant à la fois des constructions génétiques récupérées dans la nature et des constructions entièrement synthétiques. Dans un rapport sur les biotechnologies industrielles datant de 2015, l'Académie des technologies définissait la biologie de synthèse comme une version 4G de la biotechnologie industrielle (voir encadré).

Déjà des applications industrielles

Aujourd'hui, quelques applications industrielles se revendiquent de la biologie de synthèse. La société américaine Genencor, devenue DuPont Industrial Biosciences, a probablement ouvert la voie avec la mise au point de souches optimisées capables de produire du propanediol (PDO). Ces souches ont été vendues à DuPont et Tate&Lyle qui ont développé un procédé industriel pour commercialiser leur produit dès 2006. On peut également citer la production de l'antipaludique artémisinine. Cette molécule était au départ exclusivement extraite d'une plante, l'armoise, jusqu'à ce que le groupe Sanofi fasse l'acquisition d'une technologie basée sur la biologie de synthèse auprès de la société américaine Amyris. Plus récemment, on a vu fleurir deux unités de production d'acide succinique par Reverdia et BioAmber. On pourrait ajouter l'usine commerciale de Green biologics dans le Minnesota qui produit du butanol, l'usine de Novamont qui produit du BDO avec la technologie de Genomatica et un certain nombre d'usines qui produisent des acides aminés par fermentation ou du DHA/ EPA. Mais au-delà, on peine à multiplier les exemples.

Il faut ensuite descendre au stade de la démonstration avec la société Global Bioenergies, un des fleurons du biocluster Genopole d'Évry, selon Pierre Tambourin, fondateur de Genopole et président de la fondation Fondagen. Cette société se propose de produire de l'isobutène par fermentation de sucre. Un défi scientifique lié au fait que, dans la nature, les micro-organismes ne produisent pas du tout d'isobutène. Il a cependant été relevé par le chercheur Philippe Marlière, co-fondateur de la société. C'est ainsi qu'une voie métabolique artificielle, c'est-à-dire une succession de réactions enzymatiques, a été créée de toutes pièces. Implantée dans un micro-organisme, elle permet la conversion de sucre en isobutène. Près de Clermont-Ferrand, la société Metabolic Explorer cherche depuis plusieurs années à passer au stade industriel avec deux procédés de production de propylène glycol et de propanediol, alors qu'elle a récemment licencié à Evonik son procédé de bioproduction de L-méthionine pour un montant de 45 ME. Quant à Deinove, dont le projet de départ était de produire des biocarburants, elle a choisi de se replier sur des produits à très petits volumes et à haute valeur ajoutée, tel qu'un caroténoïde qui sera produit par la société Pivert SAS à Compiègne. À un stade plus amont, Enobraq, justement abritée par TWB, se propose de capter le CO2 pour produire différents produits chimiques.

Tout ceci fait dire à Bruno Jarry, président de l'Académie des technologies : « Je m'inquiète un peu. Je ne vois pas de grandes entreprises qui annoncent leur décision de lancer de très grands programmes sur le sujet. Il y a des chimistes comme Bayer, BASF ou Novozymes qui travaillent déjà sur le sujet. Ajinomoto qui continue d'améliorer ses micro-organismes. D'autres sociétés vont confier de petites études en sous-traitance, par exemple à TWB. Mais rien de majeur ».

Les États-Unis en avance ?

Les États-Unis auraient une longueur d'avance sur l'Europe dans ce domaine de la biologie de synthèse, si l'on en croit le nombre de laboratoires de recherche ou de sociétés innovantes dans le domaine. Mais encore une fois, il n'y a pas davantage d'annonces de projets industriels majeurs aux États-Unis. « Où sont toutes ces sociétés qui voulaient révolutionner le monde ? », interroge Bruno Jarry. Il explique cela par une réglementation trop drastique et une baisse du prix du pétrole. « Il y a moins d'une dizaine d'années, à leur création, toutes ces start-up promettaient des produits biosourcés ou des biocarburants en abondance bien moins chers que les produits d'origine fossile concurrents, avec une empreinte carbone meilleure », ajoute Bruno Jarry, qui constate que la technologie et son industrialisation restent fort complexes. « La biologie de synthèse est une technologie extraordinaire, mais que très peu de gens dominent », ajoute le président de l'Académie des technologies, qui propose de revenir à la case départ : l'acquisition de connaissances avec des visées industrielles.

En France, deux sites sont en pole position en biologie de synthèse. Genopole représente un des groupements les plus importants de laboratoires et d'entreprises spécialisés en biologie de synthèse. Hors santé, il abrite des entreprises telles que Global Bioenergies ou Abolis, ainsi que le laboratoire académique iBSS (Institut de biologie systémique et synthétique). À Toulouse, TWB, en étroite collaboration avec les équipes universitaires voisines de l'Insa (dont le LISBP ou Laboratoire d'ingénierie des systèmes biologiques et des procédés) et de l'Inra, est également à la pointe. Et selon Pierre Tambourin : « Il y a probablement plus d'un millier de chercheurs déjà capables de faire des expériences sur des génomes de différentes espèces ». Un gisement de compétences qu'il faudrait mobiliser plus spécifiquement sur le sujet de la biologie de synthèse. Dans le même ordre d'idée que Bruno Jarry, Pierre Monsan et Pierre Tambourin ont ainsi uni leurs forces pour concevoir le projet GenoBios. L'idée étant de structurer le domaine afin d'accélérer le développement et la diffusion d'outils et de solutions issus des recherches en biologie de synthèse vers les industries françaises sur le modèle des démonstrateurs pré-industriels (TRL 1 à 3 ou 4 à 6). « C'est un projet très amont pour irriguer les applications », explique Pierre Monsan, qui défend l'idée que le chercheur doit apporter « un retour sociétal en contribuant à créer des emplois ». Il faut dire que ces dernières années, la discipline avait su faire son chemin en haut lieu. Elle a commencé à être inscrite dans les priorités de recherche et d'innovation dès 2009. Une feuille de route a été publiée en 2011, suivie par un rapport de l'OPECST en 2012, sous la conduite de Geneviève Fioraso, alors députée, et qui était ensuite entrée dans le gouvernement Valls. La même année, le forum économique de Davos a même classé la biologie de synthèse seconde dans les « top 10 emerging technologies ». Surfant sur cette tendance, Pierre Monsan et Pierre Tambourin ont donc imaginé GenoBios, mais force est de constater que le projet a marqué un arrêt par manque d'interlocuteurs. Peut-être la conséquence du récent changement de gouvernement ?

Un questionnement sociétal, éthique et environnemental

En plus de sa complexité, la biologie de synthèse ne reçoit pas toujours un accueil sociétal très favorable. L'opposition est aujourd'hui un peu retombée, mais il y a eu des remous. En 2013, un observatoire de la biologie de synthèse, hébergé par le Cnam, n'a pas survécu à la virulence de l'association Pièce et main-d'oeuvre qui avait pris le parti d'empêcher toute réunion publique sur le sujet. Dans sa faculté à modifier le vivant, la biologie de synthèse pose en effet des questions éthiques, sociétales et environnementales. « Il faut réfléchir sur le sens de ce que l'on fait », confirme Pierre Monsan. D'ailleurs, dès sa création, TWB s'est doté d'un comité éthique et développement durable, intégrant des sociologues et des philosophes. Il est notamment important de comprendre les réserves que pourraient émettre des associations ou de simples citoyens. Beaucoup plus mesurée, l'association Sciences citoyennes, qui milite pour une réappropriation citoyenne et démocratique de la science, a par exemple émis un avis sur la biologie de synthèse. Il offre un éclairage sur les objections qui peuvent être formulées par certains citoyens. Kevin Jean, maître de conférences au Cnam en épidémiologie et membre de l'association, explique : « On nous a vendu la biologie de synthèse comme une solution miracle pour résoudre des problèmes liés à la santé, l'alimentation, l'environnement ou le changement climatique. La production d'artémisinine était notamment présentée comme une solution philanthropique pour compléter le manque de matière première naturelle. En réalité, la production d'artémisinine naturelle faisait vivre des populations importantes dans le cadre d'un partenariat mené avec le fonds mondial de lutte contre le paludisme. L'arrivée de matière synthétique a bouleversé cette économie, du jour au lendemain. Par ailleurs, l'intérêt de Sanofi pour cette activité était plus économique que sociétal, puisque le laboratoire n'a pas hésité à revendre son usine italienne de Garessio à son partenaire bulgare Huvepharma, début 2016 », soutient Kevin Jean. Il avance un même type de griefs sur le sujet de la vanilline où il y a compétition entre la vanilline naturelle et la vanilline de synthèse, sans « enjeu sociétal fort » de son point de vue.

De l'importance du dialogue

Une critique bien douce par rapport à des activistes américains qui accusent sur Internet le groupe BP d'avoir répandu la bactérie Synthia, par le biais de la société Synthetic Biologics fondée par Craig Venter, dans le Golfe du Mexique en 2010 pour digérer sa marée noire. Depuis, cette bactérie qui aurait muté s'attaquerait aux espèces vivantes et serait en route vers nos côtes européennes via le Gulf Stream... Un scénario relevant de la science-fiction qui illustre bien la virulence des opposants à la biologie de synthèse, alors que Pierre Tambourin insiste sur l'importance du dialogue. Dans son interview (ci-contre), Michael Krel, principal pour le fonds d'investissement Sofinnova Partners, estime qu'il ne faut pas considérer la biologie de synthèse comme une fin, mais comme un moyen pour satisfaire un besoin sociétal. On pourrait, par exemple, progresser dans la préservation de la santé des plantes ou des hommes, l'accès à des sources de protéines à grande échelle, la dépollution des écosystèmes... Il ne faudrait pas que la France, voire l'Europe, tombe dans l'immobilisme face à une Asie et à un continent américain décidés à avancer.

Tout aussi inquiétant, certains acteurs du marché des cosmétiques commencent à prendre leurs distances avec la biologie de synthèse. Et pour cause, les labels Ecocert et Cosmos bannissent très clairement l'usage d'actifs produits à partir de micro-organismes génétiquement modifiés. La société Biolie, qui développe une technologie enzymatique pour extraire des ingrédients naturels de végétaux, insiste sur le fait qu'elle ne réalise que des cocktails originaux d'enzymes commerciales non OGM. « Il est vrai qu'il serait très séduisant d'adapter une enzyme à un besoin pour des raisons de rendement, d'efficacité... mais la perception des clients est encore plutôt négative. Je pense qu'il faudrait aussi évaluer le coût d'une telle enzyme depuis les phases de modification génétique et sélection jusqu'à la mise en production pour disposer de quantités suffisantes pour les applications », explique un porte-parole de la société. Et de quel marché viendra la prochaine controverse : la détergence, l'emballage ? Pour Bruno Jarry, avant la chimie, c'est peut-être dans l'agronomie ou la santé que la biologie de synthèse connaîtra ses applications les plus probantes. À moins que les usines promises par Global Bioenergies ou Metabolic Explorer ne finissent par sortir de terre, redonnant un coup d'accélérateur à toute une filière... D'ici à 2020, nous serons fixés. ?

 

2004

première apparition du terme biologie de synthèse

40 ME

montants investis dans

la plateforme TWB depuis sa création

2010

création de la première bactérie synthétique par Craig Venter

« Il y a probablement plus d'un millier de chercheurs déjà capables de faire des expériences sur des génomes de différentes espèces ».

Pierre Tambourin, fondateur de Genopole et président de la fondation Fondagen

 

QUATRE GÉNÉRATIONS POUR LES BIOTECHNOLOGIES INDUSTRIELLES

Première génération : à partir de 1945 première production de pénicilline par voie fermentaire à partir de sucre aux États-Unis. Le champignon unicellulaire Penicillium n'a pas été modifié. Deuxième génération : dans les années 70, apparition de la sélection de souches de micro-organismes et des techniques de mutagénèse, chimique ou physique, pour créer des micro-organismes mutants, les mieux appropriés à une production recherchée. Troisième génération : dans les années 80, utilisation industrielle du génie génétique pour produire des micro-organismes d'un genre nouveau par association de gènes issus de micro-organismes différents. C'est le début des OGM. Quatrième génération : milieu des années 2000, apparition de souches industrielles produites par biologie de synthèse. Elles combinent des séquences d'ADN naturelles ainsi que des séquences totalement synthétiques. Source : Académie des technologies : rapport « biotechnologies blanches et biologie de synthèse » - 9 juillet 2014.

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