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Oril Industrie parie sur les micro-réacteurs

A Bolbec, Aurélie Dureuil
Oril Industrie parie sur  les micro-réacteurs

L'équipe du Centre de recherche industrielle a développé sa propre installation.

© © Oril Industrie

Le laboratoire d'industrialisation des médicaments de Servier teste les micro-réacteurs et se structure pour intégrer l'intensification des procédés.

L'enthousiasme du directeur de la recherche industrielle d'Oril Industrie (groupe Servier) est palpable. « Je suis convaincu que ce sont des technologies d'avenir qui permettront de produire des grandes quantités », prédit Pascal Langlois. Celui qui a débuté sa carrière dans l'usine de Bolbec d'Oril en 1989 après sa thèse affiche son ambition de mettre en œuvre des procédés intensifiés et notamment des micro- ou mini- réacteurs dans les procédés de synthèse de principes actifs des Laboratoires Servier. L'étude des micro-réacteurs a commencé depuis environ 3 ans. « La première difficulté, nous l'avons rencontrée dans le choix d'un fournisseur. Nous cherchions la technologie pour laquelle nous étions totalement autonome », confie le directeur de la recherche industrielle. Pas question d'accord de partenariat de recherche ou de restriction dans le type de réactions que le laboratoire pourra tester. « Nous voulions conserver en interne la possibilité de réaliser tout type de réactions et particulièrement celles pouvant présenter des risques pour la sécurité ou l'environnement », ajoute-t-il. Enfin, en 2008, les équipements sont livrés. Le choix s'est porté sur la technologie Ehrfeld, pour un investissement de 70 euros. Une personne du laboratoire de recher che industrielle se consacre aux développements que pourraient apporter ces micro-réacteurs.

Deux objectifs : « voir si on peut basculer d'un procédé batch vers un procédé en continu pour les réactions qui pourraient présenter des risques pour la sécurité ou l'environnement » et « faire du screening de conditions opératoires », confie Pascal Langlois. Ces deux pistes de travail s'inscrivent dans la problématique spécifique du Centre de recherche industrielle qui développe les procédés de fabrication des principes actifs des médicaments Servier. Les équipes réparties en trois métiers de recherche (analytique, de synthèse organique et de développement de technologies) travaillent sur les molécules sorties des paillasses des chercheurs de chimie médicinale de Servier. « Nous produisons l'ensemble des nouveaux principes actifs issus des laboratoires de recherche Servier pour les études toxiciologiques jusqu'aux essais cliniques. La quantité à fournir peut débuter à 300 g et monter jusqu'à la tonne. Nous devons trouver le plus rapidement possible le procédé de synthèse industrielle en tenant compte d'un certain nombre de contraintes dont notamment les risques liés à la sécurité du procédé et son éventuel impact sur l'environnement. Ensuite, il faut intégrer les contraintes de production en terme de BPF et enfin, le prix de revient que nous ne devons pas perdre de vue », détaille le directeur de la recherche industrielle. Au cours de ces développements, l'entreprise privilégie le travail en interne car le recours à la sous-traitance entraîne, en général, des délais supplémentaires dans le processus qui doit être le plus court possible. Pourtant, certaines réactions ne peuvent pas être réalisées au sein des laboratoires de Bolbec. Pascal Langlois cite l'exemple d'une réaction de nitration aromatique. « Pour laquelle nous n'avions pas les équipements nous permettant de la réaliser en grande quantité. Nous n'avions pu produire que quelques kilogrammes. Nous avons donc décidé de faire appel à un partenariat extérieur.» Avant l'externalisation, la mise au point des conditions opératoires avait nécessité deux personnes pendant deux mois et demi. Le rendement était de 60 % et la capacité de production de 500 g/j. Avec les micro-réacteurs, il a fallu un mois à une personne pour obtenir une réaction avec un rendement proche de 70 % et d'une capacité de 6 kg/j. Et tout ça en utilisant des mélangeurs de quelques micro-litres.

Le deuxième axe de recherche avec les micro-réacteurs est le screening de conditions opératoires. « Avec ces technologies on peut aller beaucoup plus vite. Une réaction qui prend des heures en batch peut être réalisée en quelques minutes », indique Pascal Langlois. L'installation peut alors permettre de réaliser de nombreux tests en modifiant le solvant utilisé, la température, la durée du mélange, etc. « Dans cette évaluation des meilleures conditions opératoires, c'est la phase d'analyse du produit fini qui devient limitante », remarque le directeur de la recherche industrielle. Pour ne rien gâcher, la technologie des micro-réacteurs améliore la sélectivité des réactions. « Le transfert d'un procédé de l'échelle du laboratoire vers une taille industrielle est souvent problématique du fait de l'allongement des durées de réactions, favorisant l'apparition de réactions secondaires et par conséquent la formation d'impuretés. Ce problème est essentiellement lié au transfert thermique moins performant dans un réacteur industriel que dans un petit réacteur en verre de laboratoire. Le gros intérêt de ces micro-technologies est justement des transferts thermiques extrêmement efficaces permettant ainsi des réactions très rapides et donc d'accéder à une meilleure qualité », se félicite Pascal Langlois. Il note également la facilité du nettoyage qui nécessite moins de solvants que les cuves de batch et permet de travailler en continu et de changer de produit régulièrement. Cette technologie offre ainsi de nombreuses perspectives de développements pour les équipes d'Oril Industrie. Néanmoins, les micro-réacteurs présentent certaines limites. « Pour la réaction de nitration, nous sommes en train de travailler sur les conditions opératoires car nous utilisons de l'acide nitrique. Or les équipements sont assez sensibles aux milieux acides », témoigne Pascal Langlois. En outre, le principal problème rencontré est le bouchage des canaux.

Des micro-réacteurs aux mini-réacteurs

Pour contourner les limites des micro-réacteurs, les équipes de Pascal Langlois étudient les mini-réacteurs et notamment la possibilité de faire de la précipitation en continu. « Nous avons mis au point une installation à l'échelle du laboratoire », précise-t-il. Ce mini-réacteur « Oril Industrie » s'inscrit dans la démarche de recherche d'intensification des procédés. Depuis le mois de juin, une équipe « Intensification des procédés » a été créée. Comptant trois personnes, son effectif pourra être porté à cinq ou six en fonction des projets. Cette équipe a pour vocation de « revisiter des procédés de synthèse de produits déjà sur le marché et de travailler sur les procédés de nouveaux produits », déclare Pascal Langlois qui insiste sur le fait que cette équipe est composée de spécialistes en chimie et en génie chimique. « Nous devons retravailler la chimie avec de nouvelles réactions, de nouveaux catalyseurs mais aussi modifier la partie technique avec l'utilisation de nouvelles technologies ». Le directeur de la recherche industrielle n'exclut rien. Il regarde ainsi les développements autour des micro-ondes, des flui des supercritiques, etc. Il entre en contact avec d'autres sociétés. Ses équipes ont ainsi réalisé des tests sur l'installation Raptor d'AET. Ces études portaient sur une hydrogénation catalytique en continu. « Ce fut une révélation. Nous qui sommes experts dans ce domaine, nous avons obtenu des résultats extrêmement intéressants qui permettraient des capacités de production de 30 tonnes par an en extrapolant sur un procédé industriel », s'enthousiasme Pascal Langlois. Un autre rapprochement s'est fait avec la Maison européenne des procédés innovants (Mepi), avec laquelle le laboratoire envisagerait de passer un accord afin d'accéder à la plateforme pour tester différents types de matériels et bénéficier de l'expertise des équipes de la structure toulousaine. « Il est important pour Servier de rester toujours à la pointe de la technologie. Mais avant de faire un investissement lourd, nous devons être sûrs d'acquérir la bonne technologie », tempère-t-il.

Il ne s'agit pourtant pas de faire, à termes, tenir toute l'usine de Bolbec dans une valise. « L'équipe de Recherche industrielle va concentrer l'utilisation des micro-réacteurs sur certains procédés qui pourraient présenter des risques d'un point de vue de la sécurité ou de l'environnement, indique Pascal Langlois, tout d'abord pour la mise au point de mode opératoire avant de passer à l'échelle de la mini-réaction pour la production de l'ordre du kilolab voire de l'industrialisation ».

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