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Rétinopathie pigmentaire : l'espoir d'un traitement dans une protéine

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Après plus de dix ans de recherches, des scientifiques de l'Institut de la vision sont sur le point de démarrer une étude clinique pour tester le traitement de la rétinopathie pigmentaire par injection de protéines RdCVF. Cela commence par des troubles de la vision périphérique. Le passage du jour à la nuit devient brutal. Puis le champ visuel rétrécit progressivement jusqu'à une quasi-totale perte de la vue. La rétinopathie pigmentaire a encore frappé. Sous cette appellation se regroupe un ensemble de maladies touchant la rétine. Menant à la cécité en une quinzaine d'années en général, cette pathologie génétique touche environ 25 000 personnes en France et ne bénéficie actuellement d'aucun traitement. Du moins pour l'instant… Car à l'Institut de la vision à Paris, des chercheurs sont tout près de mettre au point un traitement basé sur la protéine RdCVF (Rod derived cone viability factor). Celle-ci empêcherait la maladie d'affecter la vision centrale. En y regardant de plus près, la rétine est en effet composée de plusieurs types de cellules photoréceptrices. Les bâtonnets, sensibles aux faibles luminosités, peuplent massivement la périphérie de la rétine. Tandis que le centre est le fief des cônes, cellules permettant de distinguer les détails et couleurs. Une rétinopathie pigmentaire se déroule en deux phases : ses premières victimes sont les bâtonnets. Leur dégénérescence provoque les troubles de la vision périphérique et nocturne. Puis vient le tour des cônes dont le dysfonctionnement provoque la perte de la vision centrale et diurne. Ce sont eux que la fameuse protéine vise à sauver. José-Alain Sahel, directeur de l'Institut de la vision, travaille sur le sujet depuis une quinzaine d'années. C'est lui qui a prouvé le premier que la mort des bâtonnets entraînait celle des cônes. « En constatant que les premières mutations identifiées touchaient seulement les bâtonnets, nous avons été intrigués et avons émis plusieurs hypothèses dont celle d'une relation trophique », explique-t-il, c'est-à-dire que les bâtonnets agissent sur la « nutrition » des cônes. Vérifiée à l'aide de greffes de bâtonnets sains sur des souris malades puis en culture, cette hypothèse s'est révélé être la bonne. En donnant aux cônes l'élément que les bâtonnets mutés ne leur distribuent plus, il apparaissait donc possible de stopper leur dégénérescence. Loin d'être anodin, ce constat a ouvert de larges perspectives pour le traitement de la maladie puisque 5 % des cônes suffisent à assurer une vision ambulatoire. Et avec 50 % d'entre eux, l'acuité visuelle est normale. Restait à identifier les éléments jouant un rôle dans la relation trophique bâtonnets/cônes. Une lourde tâche… « La rétinopathie pigmentaire est provoquée par une mutation de nombreux gènes, alors qu'en général un seul gène est impliqué dans les maladies génétiques. Il n'y en a aucune qui soit aussi complexe que la rétinopathie pigmentaire à ce niveau-là », souligne Thierry Léveillard, correspondant du département génétique de l'Institut de la vision. De la génomique à l'étude clinique Travaillant en collaboration avec le Pr Sahel depuis plus de dix ans, c'est lui qui gère le volet moléculaire du projet. « Nous avons entièrement mis au point des méthodes de génomique fonctionnelle. Et nous avons ainsi passé au crible 210 000 gènes en cherchant ceux codant pour une protéine jouant un rôle positif dans la rétine. À l'époque [1997], c'était pharaonique de procéder ainsi », se rappelle-t-il. À l'issue de ce criblage, une protéine a attiré l'attention de l'équipe de José-Alain Sahel et Thierry Léveillard : la protéine RdCVF codée par le gène Nxnl1. En 2008, les chercheurs de l'Institut de vision ont apporté la preuve que cette protéine empêche la dégénérescence des cônes chez l'animal dans la majorité des rétinopathies pigmentaires. « Nous avons observé sur des rats qu'avec une injection par mois la vision diurne est stabilisée, et également constaté une amélioration de 30 % par rapport à l'œil avant le traitement », indique le Pr Sahel. Une avancée considérable et un espoir pour les malades, mais « il faut être prudent pour le passage de l'animal à l'homme, tempère le chercheur, nous avons un petit espoir d'amélioration, mais l'objectif est avant tout la stabilisation de la vision centrale. » Prochaine étape : l'étude clinique qui commencera d'ici un an à un an et demi. « La protéine sera injectée dans l'œil du patient, d'abord sur des personnes qui n'ont plus de vision chiffrable pour vérifier l'absence d'effet toxique, puis sur des personnes sévèrement atteintes pour préserver leur vision centrale », détaille le Pr Sahel. Parallèlement, Thierry Léveillard et son équipe travaillent sur une thérapie génique, en collaboration avec Jean Bennett (Université de Pennsylvanie), qui consiste à faire exprimer la protéine RdCVF aux bâtonnets mutés en utilisant des vecteurs viraux. Si la protéine s'avère aussi efficace sur l'homme que sur l'animal, il y a fort à parier qu'un traitement sera bientôt en vue. n Florence Martinache ENCADRE

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